Viele Tumorimpfungen, die derzeit entwickelt werden, sollen das

Immunsystem gegen veränderte Proteine der Krebszellen lenken. Jedoch
können solche Impfungen nur dann wirken, wenn die Tumorzellen das
krebstypisch veränderte Protein passend zurechtgeschnitten dem Immunsystem
präsentieren. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum und
dem Universitätsklinikum Heidelberg beschreiben nun einen Test, mit dem
sie diese Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit einer Tumorimpfung vorab
überprüfen können.

Krebs-Impfungen sollen das körpereigene Immunsystem gezielt gegen
Tumorzellen scharf machen. Als besonders erfolgsversprechend gelten
Impfungen gegen so genannte Neo-Antigene: Dabei handelt es sich um
Proteine, die sich aufgrund einer genetischen Mutation der Tumorzellen von
ihren Gegenstücken in gesunden Zellen unterscheiden. Der kleine
Unterschied – teilweise ist nur ein einziger Proteinbaustein ausgetauscht
– verleiht dem Protein auf der Tumorzelle neuartige immunologische
Eigenschaften, die von den T-Zellen des Abwehrsystems als „fremd“ erkannt
werden können. Eine Impfung mit einem solchen Protein bzw. mit einem
kurzen Protein-Abschnitt („Peptid“), der genau die mutierte Stelle
umfasst, kann Immunzellen gezielt auf den Tumor lenken.

„Die grundlegende Voraussetzung für den Erfolg einer solchen Impfung ist
aber, dass das Impfpeptid den Immunzellen auf der Oberfläche des Tumors
präsentiert wird, und zwar genau passend zurechtgeschnitten. Ob das der
Fall ist, kann unser neuer Test nachweisen“, erläutert Professor Michael
Platten, Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum und zugleich
Leitender Oberarzt in der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums
Heidelberg. Das Impfpeptid muss exakt in die „Präsentierteller“, die so
genannten MHC-Moleküle, auf der Oberfläche der Tumorzellen passen, was nur
bei entsprechender molekularer Ausstattung der Zelle gelingt. Immunzellen
reagieren ausschließlich dann, wenn ihr Antigen auf den passenden MHC-
Molekülen angeboten wird. Ansonsten kommt keine Abwehrreaktion zustande.

Auch wenn krebsspezifische Neo-Antigene in Tumorzellen vorhanden sind,
heißt das noch nicht, dass sie tatsächlich auch von den MHC-Molekülen
präsentiert werden können. Michael Platten, der selbst an einer
Tumorimpfung arbeitet, sucht daher nach einem Testverfahren, um schon an
der Biopsie des Tumors prüfen zu können, ob die MHC-Moleküle das Neo-
Antigen auf der Tumorzelloberfläche präsentieren.

Mit seinen Kollegen beschreibt er nun eine trickreiche Lösung für dieses
Problem: Das Prinzip des PLA-Tests* beruht auf zwei Antikörpern, von denen
einer das Neo-Antigen, der andere das MHC-Molekül erkennt. Nur wenn die
Zielstrukturen der beiden Antikörper in allernächster Nähe zueinander
liegen, kommt es durch eine molekularbiologische Reaktion zu einem
Leuchtsignal.

Am Paradebeispiel eines Tumor-Neoantigens demonstrierten die Forscher nun
Leistungsfähigkeit des neuen Tests: Bestimmte Hirntumoren, die
niedriggradigen Gliome, tragen in über 70 Prozent der Fälle einen
identischen Schreibfehler im Erbgut. Der führt dazu, dass im Enzym
Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) ein einziger Eiweißbaustein an Position
132 des Proteins ausgetauscht wird.

Mit ihrem PLA-Test wiesen die Forscher an Gewebeproben von Gliomen nach,
dass das IDH1-mutierte Peptid auf der Oberfläche der Krebszellen zusammen
mit dem MHC-Molekül vorliegt.

Der Test funktionierte gleichermaßen erfolgreich für ein anderes
Tumorantigen: Bei NY-ESO-1 handelt es sich nicht um ein
mutationsinduziertes Neo-Antigen, sondern es zählt zu den körpereigenen
Proteinen, das normalerweise nur bei bestimmten Entwicklungsschritten eine
Rolle spielen und von vielen Krebszellen „außer der Reihe“ produziert
werden. NY-ESO-1 kommt bei vielen Krebsarten vor. Mit dem PLA-Test konnten
die Forscher es auf Melanomzellen in Verbindung mit den MHC-Molekülen
nachweisen.

In zahlreichen klinischen Studien werden weltweit vielversprechende
Impfungen und zielgerichtete Immuntherapien erprobt, etwa gegen schwarzen
Hautkrebs, Nierenzellkrebs oder Lungenkrebs „Unser Test könnte dazu
beitragen, vorab diejenigen Patienten zu identifizieren, die tatsächlich
von einer solchen Impfung profitieren können“ sagt Lukas Bunse, einer der
Erstautoren der Studie und schränkt ein. „Die Voraussetzung ist
allerdings, dass es einen spezifischen Antikörper gegen das Tumorantigen
gibt.“

Nachdem Michael Platten und seine Kollegen kürzlich zeigen konnten, dass
das mutierte IDH1-Peptid gezielte Immunantworten gegen Hirntumoren
auslöst, wollen sie in Kürze eine klinische Studie der Phase I starten, um
die Sicherheit des Peptid-Impfstoffs gegen IDH1-mutierte Gliome zu
überprüfen.

*PLA = Proximity Ligation Assay

Lukas Bunse, Theresa Schumacher, Felix Sahm, Stefan Pusch, Iris Oezen,
Katharina Rauschenbach, Marina Gonzalez, Gergely Solecki, Matthias
Osswald, David Capper, Benedikt Wiestler, Frank Winkler, Christel Herold-
Mende, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick und Michael Platten: Proximity
ligation assay evaluates IDH1R132H presentation in gliomas. The Journal of
Clinical Investigation 2015, DOI: 10.1172/JCI77780

Ein Bild zur Pressemitteilung ist im Internet verfügbar unter
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/bilder/PLA_Cover.jpg
Legende: Eine Tumorzelle präsentiert das Krebs-Antigen auf ihrer
Oberfläche: Die roten Punkte zeigen an, wo MHC-Moleküle das Tumorantigen
gebunden haben.
Quelle: M. Platten/DKFZ

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass
Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen
Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt
werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem
Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für
Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende
Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im
Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der
sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ
Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die
Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen
Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die
Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-
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Quelle: IDW