Imiquimod ist ein Medikament, das erfolgreich bei Hauterkrankungen

angewandt wird. Neben dem bereits bekannten Wirkungsmechanismus werden

durch Imiquimod weitere Prozesse im Körper ausgelöst. Die molekularen

Grundlagen dieser zusätzlichen Effekte konnten jetzt durch ein Team der

Technischen Universität München (TUM) aufklärt werden. Die Ergebnisse

werfen zudem neues Licht auf weitere molekulare Prozesse, die ein Ansatz

oder zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen wie Gicht sein könnten.

Dass ein Medikament für den Gebrauch zugelassen ist, bedeutet nicht

automatisch, dass seine Wirkungsweise vollständig erforscht und verstanden

worden ist. Neue Erkenntnisse und technische Möglichkeiten erlauben immer

genauere Einblicke in die Abläufe innerhalb des menschlichen Körpers.

Dadurch wird auch klarer, wie bekannte Arzneien wirken und welche Ansätze

für neue Medikamente sinnvoll sein könnten.

PD Dr. Olaf Groß, Gruppenleiter am Institut für Klinische Chemie und

Pathobiochemie der TUM, und sein Team haben mit Imiquimod ein Medikament

unter die Lupe genommen, mit dem seit 1997 erfolgreich virale Infektionen

der Haut und bestimmte Formen von Hautkrebs behandelt werden. Ihre

Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler

im Fachmagazin „Immunity“.

Als sogenannter Immunmodulator löst Imiquimod eine Immunreaktion aus, die

dazu führt, dass das körpereigene Abwehrsystem die veränderten Zellen

bekämpft. Dieser Prozess war lange der einzige bekannte

Wirkungsmechanismus des Medikaments. Mittlerweile ist aber erwiesen, dass

es weitere Prozesse im Körper startet: Zum einen beeinflusst der Wirkstoff

direkt das Wachstum von Krebszellen. Zum anderen aktiviert Imiquimod einen

Proteinkomplex, der Entzündungsprozesse im Körper steuert und als

Inflammasom bezeichnet wird. Der Begriff „Entzündung“ mag zunächst

negative Assoziationen hervorrufen, im Normalfall unterstützen

Entzündungsprozesse aber die Bekämpfung von Fremdkörpern und veränderten

Zellen. Das Inflammasom kann sowohl zu diesen Schutzmechanismen beitragen,

aber auch zerstörerisch wirken, wenn es überreagiert. „Wir nehmen an, dass

diese anderen Wirkungsmechanismen von Imiquimod zu den positiven

Auswirkungen des Medikaments oder zu seinen Nebenwirkungen beitragen“,

sagt Olaf Groß.

Eingriff in die Atmungskette

Imiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom, ein Inflammasom, das auf

zellulären Stress und Gewebeschäden reagiert. Olaf Groß und sein Team

konnten zeigen, dass NLRP3 aktiviert wird, weil Imiquimod in die

Atmungsprozesse der Zellen eingreift. Die Atmungskette ist eine komplexe

Reihe biochemischer Reaktionen innerhalb von Mitochondrien, den

Kraftwerken der Zelle, an deren Ende das Molekül Adenosintriphosphat, kurz

ATP, gebildet wird, dass den Rest der Zelle mit Energie versorgt.

„Durch die Hemmung der Zellatmung wird nicht nur die Produktion von ATP

gestoppt, sondern es werden auch Sauerstoffradikale freigesetzt, also

giftige Formen von Sauerstoff, die besonders schnell mit anderen Stoffen

reagieren“, erläutert Dr. Ritu Mishra, eine der beiden Erstautorinnen der

Studie. „Imiquimod sorgt dafür, dass besonders viele Radikale freigesetzt

werden. Anders als bei anderen Substanzen, die in die Atmungskette

eingreifen, aber weniger Radikale erzeugen, wird hier eine Schwelle

überschritten, die es möglich macht, dass NLRP3 aktiviert wird.“

Ansatz für Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen

„Es herrscht allgemein großes Interesse an der Entwicklung von neue

Medikamenten die NLRP3 hemmen und damit Entzündungen unterdrücken“, sagt

Dr. Christina J. Groß , ebenfalls Erstautorin der Studie. „Wir hoffen,

dass unsere Forschung dazu beiträgt, dass Medikamente entwickelt werden

können, die die gefährliche Hyperaktivierung des NLRP3 Inflammasoms

verhindern, wie sie bei Erkrankungen wie Gicht oder Multipler Sklerose

auftritt.“ Wie sich Imiquimod genau auf Hautkrebszellen auswirkt, und ob

die Hemmung der Zellatmung hinter dem Mechanismus der Hemmung des

Wachstums von Krebszellen durch die Substanz steht, untersuchen Olaf Groß

und sein Team in einer laufenden Nachfolgearbeit. Im Anschluss daran

wollen sie neue, mit Imiquimod verwandte chemische Substanzen untersuchen,

um herauszufinden, wie sich die verschiedenen Effekte des Medikaments

entkoppeln lassen.

Publikation

C.J. Groß, R. Mishra, K.S. Schneider, G. Médard, J. Wettmarshausen, D.C.

Dittlein, H. Shi, O. Gorka, P.-A. Koenig, S. Fromm, G. Magnani, T.

Ćiković, L. Hartjes, J. Smollich, A.A.B. Robertson, M.A. Cooper, M.

Schmidt-Supprian, M. Schuster, K. Schroder, P. Broz, C. Traidl-Hoffmann,

B. Beutler, B. Kuster, J. Ruland, S. Schneider, F. Perocchi, O. Groß. „K+

Efflux-Independent NLRP3 Inflammasome Activation by Small Molecules

Targeting Mitochondria“. Immunity (2016). DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.010

Hochauflösende Bilder

http://go.tum.de/174109

Kontakt:

PD Dr. rer. nat. Olaf Groß

Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie Klinikum rechts der Isar

Technische Universität München

+49 89 4140-4874

olaf.gross@tum.de

Quelle: IDW